Najbardziej charakterystyczną budowlą na nabrzeżach Tybru jest Zamek św. Anioła. Dzisiejszy zamek był pierwotnie monumentalnym grobowcem cesarza Hadriana i jego rodziny. Wzniesiono go z rozkazu cesarza w latach 123-139 r. n.e. Prochy władcy spoczywały tu do XII w., kiedy to panujący ówcześnie papież postanowił przeznaczyć budowlę dla siebie. Później sarkofag Hadriana spłonął w pożarze. W średniowieczu zmieniono grobowiec w fortecę, która przez około tysiąc lat pozostawała najpotężniejszym punktem obronnym Rzymu. W dobie renesansu, w dolnej części budowli mieściły się więzienia, a w górnej luksusowe apartamenty papieskie oraz archiwum i skarbiec Państwa Kościelnego (do dziś można tam oglądać potężny kufer-sejf). Papież Juliusz II, który lubił przebywać na zamku, zlecił urządzenie w górnej części budynku specjalnej loży błogosławieństw wychodzącej w kierunku rzeki i mostu.
Od IX wieku zamek jest połączony z Watykanem murem obronnym mającym chronić bazylikę i całą dzielnicę Borgo Vaticano. W 1277 roku powstał w nim ukryty korytarz, który zapewniał papieżom możliwość ucieczki do fortecy. Skorzystał z niego Klemens VII w czasie Sacco di Roma w 1527 roku.
Zamek jest zwieńczono barokową figurą anioła – nawiązuje ona do legendarnej wizji Grzegorza Wielkiego. Miał mu się tam ukazać św. Michał, po tym widzeniu w mieście miała ustąpić panująca zaraza.
Ważnym elementem całego kompleksu architektonicznego zamku jest most na Tybrze, który do niego prowadzi. W starożytności nosił on nazwę pons Aelius (Helios – drugie imię Hadriana), w średniowieczu most św. Piotra lub most pielgrzymów, a w czasach nowożytnych most Anioła. Swój końcowy kształt architektoniczny zawdzięcza interwencji artystów papieskich z okresu baroku – ozdobiono go wtedy posągami aniołów z narzędziami męki Chrystusa, rzeźbionymi według projektu Berniniego i jego naśladowców. Przez wiele stuleci przez ten most prowadziła główna droga z Pól Marsowych do Bazyliki św. Piotra.
